Возможно, китайский ученый укоротил жизнь генномодифицированным девочкам

Недостающий кусочек ДНК, длиной в 32 пары оснований, вырезанный в середине гена CCR5, может быть самой изученной мутацией в истории человечества. Самопроизвольное удаление, возникшее тысячи лет назад, поразительным образом связано с одним из самых страшных заболеваний человека: ВИЧ/СПИДом. Люди, унаследовавшие эту мутацию от обоих своих родителей, естественным образом обладают иммунитетом. Двух людей, которых удалось вылечить за все время, подвергли трансплантации костного мозга от людей с мутацией Δ32.

Фармацевтическая промышленность вложила значительные средства в попытки воссоздать преимущества этой естественной аномалии с использованием лекарств и генной инженерии. А в прошлом году китайский ученый по имени Хе Цзянькуй использовал CRISPR, пытаясь наделить два эмбриона человека мутацией Δ32 и иммунитетом к ВИЧ. Его эксперименты были широко осуждены за нарушение этических границ и нарушение китайского законодательства. Они также завершились рождением девочек близнецов. Но это еще не конец.

На прошлой неделе выяснилось, что клиники по лечению бесплодия со всего мира обращаются к Хе за советом, предлагая использовать редактирование гена CCR5 с помощью CRISPR в качестве услуги для будущих родителей. Однако новое исследование предполагает, что такая процедура может быть фактически смертным приговором и приводить к ранней смерти.

Все потому, что мутация Δ32 не только делает людей устойчивыми к ВИЧ, но и сокращает годы жизни. В исследовании, опубликованном вчера в журнале Nature Medicine, ученые из Калифорнийского университета в Беркли проанализировали более 400 000 геномов и медицинских записей, хранящихся в британском биобанке (Biobank), огромной базе данных британцев, которую недавно открыли для ученых. И выяснилось, что люди с двумя копиями мутации Δ32 умирают на 21% чаще, чем люди с одной копией или без нее.

Нильсен был заинтересован в использовании данных британского биобанка для исследования того, как формируется частотность генов под давлением современной жизни. У них было несколько генов для рассмотрения, но после скандала с Хе в ноябре 2018 года, они решили сосредоточиться на CCR5.

В данных британского биобанка они нашли две линии доказательств, позволяющих предположить, что в наши дни CCR5 на самом деле несет исключительный вред. В первом анализе ученые проследили, как долго продолжали жить люди после регистрации в исследовании биобанка. Выяснилось, что в возрасте от 41 до 78 лет люди с двумя копиями мутации Δ32 имели значительно более высокий уровень смертности. Они также отметили, что в исследование было включено гораздо меньше людей с двумя копиями, чем ожидалось, что, по их мнению, означает, что такие люди с меньшей вероятностью доживают до среднего возраста, чем население в целом.

Данные британского Biobank не выявили, что конкретно могло убивать этих людей, но более ранние исследования на мышах показали, что отсутствие функционального гена CCR5 увеличивает восприимчивость к другим смертельным инфекциям, включая грипп и вирус Западного Нила.

Чтобы понять, как могли перемениться ветры эволюции, будет полезно узнать кое-что об истории происхождения этой мутации. Несколько тысяч лет назад, где-то в странах Северной Европы, разоренных чумой и оспой, родился ребенок, у которого отсутствовал большой кусок ДНК в гене CCR5. Этот ген кодировал рецептор на поверхности иммунных клеток, который координирует ответы на вторжение патогенных микроорганизмов. И это самопроизвольно удаление торпедировало производство CCR5: одна копия сократила число рецепторов в клетках, две копии стерли рецептор полностью.

В другое время и в другом месте такая мутация могла быть проблемой, но на тот момент она оказалась эволюционной неожиданностью. Семья того человека и его потомки удивительным образом переживали своих сверстников. Сегодня мутация Δ32 встречается примерно у 10% населения Европы с уменьшающимся градиентом с севера на юг. Естественный отбор протолкнул ее через популяцию в 100 раз быстрее, чем если бы это было нейтральное изменение генома. Но с изобретением вакцин и искоренением таких болезней, как оспа, за последнее столетие мутация стала менее полезной. Сегодня эта мутация откровенно вредная, как показывает исследование.

Во всяком случае, в популяциях, похожих на те, что были в Biobank. Эти данные нельзя разумно экстраполировать на Китай, например, где патогенная среда и генетический фон людей сильно отличается от британских. Но это говорит о том, что за генномодифицированными близнецами нужно будет пристально наблюдать на протяжении всей их жизни. Согласно сообщениям, девочки останутся под контролем правительства в провинции Гуандун, где проходили эксперименты над ними.

Для биоэтиков вроде Хэнка Грили из Стэнфорда эти последние открытия еще больше увеличивают риски операций с CRISPR, значительно перевешивающие потенциальные выгоды.

Большая проблема состоит в том, что ни одна из генномодифицированных девочек не была с ВИЧ — они могли бы избежать этой болезни, используя более безопасные, более проверенные методы, такие как презервативы и профилактические препараты.

Но для людей, которые уже заразились, говорят ученые, все еще выгоднее переносить мутацию.

Источник